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Diabetologa   Dott.ssa Cadirni Alice

Medico Chirurgo specialista in Endocrinologia

Visita diabetologica Diabete tipo 1 e 2; Formazione per l'utilizzo di tecnologie avanzate per la cura ed il monitoraggio del Diabete; Visita endocrinologica per tireopatie, dislipidemie, obesità e sovrappeso corporeo

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Diabete

Diabetologia

La diabetologia studia Il diabete mellito che è una forma di diabete ovvero un gruppo di disturbi metabolici accomunati dal fatto di presentare una persistente instabilità del livello glicemico del sangue, passando da condizioni di iperglicemia più frequente, a condizioni di ipoglicemia.

Sebbene il termine diabete si riferisca nella pratica comune alla sola condizione di diabete mellito, cioè dolce (chiamato così dagli antichi greci per la presenza di urine di tale sapore), esiste un'altra condizione patologica detta diabete insipido. Tali malattie sono accomunate dal solo fatto di presentare abbondanti quantità di urine, non presentando infatti cause, né altri sintomi, comuni.

a percentuale di popolazione mondiale affetta viene stimata intorno al 5%. Circa il 90% della popolazione diabetica è affetta da DM di tipo 2. In Italia la percentuale di individui affetti da tale patologia è mediamente del 3%.

Nel 2002 si sono contati nei soli USA più di 18 milioni di persone affette da tale patologia e si calcola che una persona ogni 5 anziani di età superiore ai 65 anni ne sia affetto.

L'OMS stima che ci sarà un fortissimo incremento di prevalenza di DM negli USA, in Medio Oriente e nel Sud-Est asiatico mentre in Europa l'incremento sarà più modesto. Nel 2030 si prevedono più di 360 milioni di persone malate.

Si è rilevata una maggiore prevalenza nel sesso femminile - (m:f = 1:1,25). Uno studio sui giovani di 15-29 anni affetti da diabete tipo 1 ha registrato una maggiore incidenza nei maschi rispetto alle femmine, forse dovuta a fattori quali gli ormoni sessuali o una diversa esposizione alle tossine ambientali.[13] Questa differenza non è però stata confermata da studi successivi.

Si calcola che nel 2005 interessò più di 180.000 persone in età inferiore ai 20 anni, mentre in età superiore ai 60 anni si calcolarono più di 12 milioni di casi.[16] Nella sola Italia, nelle fasce di età inferiori ai 35 anni è dello 0,5%, al di sopra dei 65 supera il 10%.

Il DM di tipo 1 esordisce in circa la metà dei casi in età inferiore ai 20 anni (proprio per questo in passato veniva chiamato "diabete giovanile") e più frequentemente nel corso della pubertà.

diabete mellito può essere causato da una serie di fattori

.

Alcuni possono essere derivati da difetti dell'azione insulinica, come l'insulinoresistenza di tipo A, il leprecaunismo, la Sindrome di Rabson-Mendenhall e le sindromi lipodistrofiche; alcune malattie del pancreas possono essere causa del diabete, come nel caso della pancreatite, della fibrosi cistica, nell'emocromatosi e nel tumore del pancreas.

Fra i farmaci che possono causare forme diabetiche si ritrovano il Vacor utilizzato come veleno per i topi, pentamidina, acido nicotinico, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, diazossido, β-agonisti, tiazidici, fenitoina, interferon a, inibitori delle proteasi, clozapina, β-bloccanti).

Alcune infezioni possono comportare l'insorgere di diabete come la rosolia congenita, il citomegalovirus e il coxackievirus.

Fra le numerose patologie genetiche responsabili dello sviluppo del diabete si trovano la sindrome di Down, sindrome di Turner, sindrome di Klinefelter, corea di Huntington, sindrome di Laurence-Moon-Biedl, porfiria. L'esistenza di una predisposizione genetica è suggerita dal fatto che, nel caso di gemelli, il diabete Tipo 2 è presente in entrambi in una elevatissima percentuale, molto superiore rispetto a quanto accade per il diabete di Tipo 1. Probabilmente intervengono difetti a carico di più geni (malattia poligenica) coinvolti nella produzione di insulina e nel metabolismo del glucosio; il tipo di deficit varierebbe da un paziente all'altro, dal momento che fino ad oggi non è stato possibile identificare anomalie genetiche comuni a tutti i pazienti di Tipo 2.

Malattie come acromegalia, sindrome di Cushing, ipogonadismo, glucagonoma, feocromocitoma, ipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma possono essere altre cause.

Tra i fattori di rischio si riscontrano:

·         Obesità (BMI maggiore o uguale a 25 kg/m² per il DM2)

·         Inattività fisica

·         Ipertensione (Pressione arteriosa sistolica (massima) maggiore o uguale a 140 mmHg e\o Pressione arteriosa diastolica (minima) maggiore o uguale a 90mmHg)

·         Colesterolo HDL (minore o uguale a 35 mg/dl)

·         Trigliceridi (maggiori o uguali a 250 mg/dl)

·         Ipogonadismo: in uomini ipogonadici l'assunzione di testosterone diminuisce l'insulinoresistenza e migliora il quadro glicemico

·         Disturbi del sonno, che favoriscono l'insorgenza della forma 2.

Anche l'età favorisce la comparsa del diabete, poiché essa si accompagna ad una riduzione fisiologica del testosterone e IGF-I e quindi a un diminuita sensibilità dei tessuti periferici all'insulina.

Diabete di tipo 1

La forma di tipo 1 ha un'eziologia che si costituisce con il passare del tempo:

·         Predisposizione genetica, fra i vari geni responsabili quello localizzato nella regione HLA del cromosoma 6

·         Stimolo immunologico

Questa fase, nota come luna di miele, dura per alcuni mesi, dopodiché i sintomi si presentano nuovamente e permangono stabilmente dando luogo, definitivamente, allo stato di diabete. La spiegazione di questo fenomeno è da ricercarsi nell'iperproduzione compensatoria di insulina da parte delle cellule β del pancreas.

Diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 ha una eziologia multifattoriale, in quanto è causato dal concorso di più fattori, sia genetici, sia ambientali.

Il riscontro di DM di tipo 2 è molto spesso casuale nel corso di esami di laboratorio a cui il paziente si sottopone per altri motivi, questo perché la patologia si instaura molto lentamente e occorre molto tempo prima che la sintomatologia possa divenire clinicamente manifesta; d'altro canto in molti pazienti sintomi di iperglicemia e glicosuria non compaiono mai.

I fattori causali responsabili (eziologici) provocano la malattia attraverso il concorso di due meccanismi principali (patogenesi): l'alterazione della secrezione di insulina e la ridotta sensibilità dei tessuti bersaglio (muscolo, fegato e tessuto adiposo) alla sua azione (insulino-resistenza).

Difetti della secrezione di insulina sono presenti non solo nei pazienti diabetici di Tipo 2, ma molto spesso anche nei gemelli sani e nei familiari di primo grado; in questi ultimi è stata rilevata frequentemente anche resistenza all'insulina. Si pensa pertanto che il diabete Tipo 2 sia preceduto da una fase prediabetica, in cui la resistenza dei tessuti periferici all'azione dell'insulina sia compensata da un aumento della secrezione pancreatica di insulina (iperinsulinemia). Soltanto quando si aggravano sia i difetti di secrezione insulinica sia l'insulino-resistenza (in seguito all'invecchiamento, alla obesità, all'inattività fisica o alla gravidanza), si renderebbe manifesta prima l'iperglicemia post-prandiale e poi l'iperglicemia a digiuno.

L'obesità viscerale (o centrale) riveste un ruolo di primo piano nello sviluppo della resistenza all'insulina. Il tessuto adiposo è, infatti, in grado di produrre una serie di sostanze (leptina, TFN-α, acidi grassi liberi, resistina, adiponectina), che concorrono allo sviluppo della insulino-resistenza. Inoltre nell'obesità, il tessuto adiposo è sede di uno stato di infiammazione cronica a bassa intensità, che rappresenta una fonte di mediatori chimici, che aggravano la resistenza all'insulina. Di conseguenza, i markers di infiammazione, come interleuchina 6 e proteina C-reattiva, sono spesso elevati in questo tipo di diabete.

Patogenesi


Il metabolismo del glucosio

Il glucosio rappresenta la più importante fonte di energia per le cellule del nostro organismo e proprio per questo, oltre ad essere utilizzato immediatamente, viene anche immagazzinato in riserve di glicogeno. Il glucosio, dunque, dal sangue (nel quale viene disciolto dopo il processo di digestione degli alimenti) deve essere trasportato all'interno delle cellule per essere utilizzato e immagazzinato.

L'insulina è il principale ormone che regola l'ingresso del glucosio dal sangue nelle cellule (principalmente le cellule muscolari e adipose; non nelle cellule del sistema nervoso), il deficit di secrezione insulinica o l'insensibilità alla sua azione sono proprio i due meccanismi principali attraverso cui si espleta il DM. La gran parte dei carboidrati nel cibo viene convertita entro un paio di ore in glucosio. L'insulina è prodotta dalle cellule β del pancreas come esatta risposta all'innalzamento dei livelli di glucosio nel sangue (per esempio dopo un pasto), le cellule β del pancreas sono infatti stimolate dagli alti valori di glicemia e inibite dai valori bassi.

Se la disponibilità di insulina è insufficiente (deficit di insulina) o se le cellule rispondono inadeguatamente ad essa (insulinoresistenza) o se l'insulina prodotta è difettosa, il glucosio non può essere efficacemente utilizzato dal nostro organismo: la conseguenza di ciò è uno stato di carenza di glucosio nei tessuti con elevati valori nel torrente sanguigno.

Quando la glicemia a digiuno supera i 126 mg/dl si parla di DM, mentre per valori compresi tra 110 e 125 mg/dl si parla di "alterata glicemia a digiuno" (fattore di rischio per la futura comparsa di DM). Il glucosio compare nelle urine (glicosuria) per valori di glicemia maggiori di 180/200 mg/dl.

Resistenza all'insulina

La ridotta capacità dell'insulina di agire in maniera efficace sui tessuti bersaglio (muscoli e fegato) è la caratteristica principale del DM di tipo 2 e viene chiamata insulinoresistenza. Si tratta di una resistenza "relativa" in quanto livelli sovrafisiologici di insulinemia provocano una normalizzazione della glicemia. Si ritiene che questo tipo di resistenza sia dovuto a difetti post-recettoriali, per la precisione sembra coinvolto il gene IRS-1, indispensabile per la sintesi delle proteine IRS coinvolte in una serie di vie metaboliche che in ultima istanza promuovono l'ingresso del glucosio nelle cellule diminuendo così la glicemia.

La resistenza cronica all'insulina è definita come un fabbisogno giornaliero di insulina superiore a 200 Ui per parecchi giorni in assenza di infezione o chetoacidosi.
Le cause più comuni sono rappresentate dall'obesità e da anticorpi antinsulina di tipo IgG. La conseguenza più importante è il mancato controllo della glicemia.
In quasi tutti i pazienti diabetici, entro i 60 giorni dall'inizio della terapia insulinica, si sviluppano anticorpi. Si pensa che il loro legame all'insulina sia la causa più importante di severa resistenza, ma la correlazione fra il titolo anticorpale e la resistenza non è sempre stretta.

Studi recenti individuano come una precoce terapia insulinica possa scongiurare una progressione delle due forme di diabete, per questo l'assunzione di zuccheri deve essere diminuita.

Alterazioni della secrezione insulinica

Nel momento in cui si instaura una insulino-resistenza si ha inizialmente un aumento compensatorio di secrezione di insulina (iperinsulinemia) da parte delle cellule β pancreatiche, tuttavia la patologia ha un decorso ingravescente che porta a una vera e propria insufficienza dei meccanismi di compenso. Nella patogenesi del progressivo deficit della secrezione insulinica hanno un ruolo determinante la necrosi e l'apoptosi della cellule beta, alle quali concorrono la dislipidemia (lipotossicità) e la iperglicemia cronica (glucotossicità), attraverso meccanismi biochimici complessi, che, tra l'altro, provocano un aumento della produzione di radicali liberi (stress ossidativo), un disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa mitocondriale e alterazioni del reticolo endoplasmatico (stress reticolare).

Aumento della produzione epatica di glucosio

Come si vedrà in seguito, il DM provoca un aumento di corpi chetonici in circolo, ciò metabolicamente equivale allo sviluppo di una ingannevole condizione di "digiuno cronico" (anche se il paziente si nutre normalmente): in condizioni di digiuno si assiste a un aumento della glicogenolisi (liberazione di riserve glucidiche) e gluconeogenesi (sintesi ex novo di glucosio). Tutto ciò provoca un ulteriore peggioramento dello stato di iperglicemia.

Complicanze

 

Esame del fundus oculi in un paziente affetto da retinopatia diabetica

Complicanze acute metaboliche[modifica | modifica wikitesto]

Tra le più importanti complicanze acute del diabete si possono annoverare la chetoacidosi e l'iperosmolarità iperglicemica.

Chetoacidosi

La concentrazione eccessiva di corpi chetonici nel sangue è dovuta alla carenza di insulina e al conseguente eccesso di glucagone; è tipica del DM di tipo 1 e scatenata da forti stress (infezioni, traumi, interventi chirurgici).

In condizioni normali i trigliceridi vengono immagazzinati nelle VLDL (particolari lipoproteine con funzione di trasporto); nelle condizioni di digiuno e di eccesso di glucagone accompagnato a deficit di insulina si attiva la via di formazione dei corpi chetonici: il passaggio di questi nel sangue è alla base dell'acidosi metabolica (fino a valori di pH prossimi a 7,0) che si può sviluppare nei pazienti affetti da DM.[

Presenti: livelli molto elevati di iperglicemia (tra i 500 e i 700 mg/dl) e glicosuria con notevole disidratazione, dolori addominali, anoressia, vomito, nausea. In questa fase non va commesso un errore molto comune: pensare di trovarsi di fronte a una patologia gastroenterica e conseguentemente sospendere la somministrazione di insulina. Ciò potrebbe portare il paziente a una condizione di coma chetoacidosico potenzialmente mortale.[

Inoltre anche l'eccesso di cortisolo, o l'ormone della crescita o similare, può portare a tale complicanza.[22]

Sindrome (o stato) iperglicemica iperosmolare (o SII)

Caratteristico del DM di tipo 2, si osserva per lo più in pazienti anziani, nei quali la condizione diabetica è aggravata da eventi ricorrenti (per es. infezioni o ictus cerebrale) e con una alterata capacità di bere così da rendere impossibile il compenso della diuresi osmotica.

Sintomi: stato confusionale fino a coma e, se non trattato, morte (che comunque sopraggiunge anche nella metà dei pazienti tempestivamente trattati). Sempre presente glicosuria abnorme (sopra i 1000 mg/dl).

La chetoacidosi è assente, forse perché la concentrazione di insulina nella vena porta è sufficientemente alta da prevenire la piena attivazione della chetogenesi epatica.

I livelli sierici degli acidi grassi liberi sono generalmente più bassi che nella chetosi del DM I.

Nella terapia di tale forma di coma occorrono parecchi litri di soluzioni saline isotoniche, seguiti da ipotoniche e poi da soluzioni glucosate al 5%, quando la glicemia raggiunge livelli normali. Anche l'insulina è necessaria, ma a dosi più basse rispetto al coma chetoacidosico del DM I.

Complicanze a lungo termine

 

Aspetto microscopico di un glomerulo in corso di glomerulosclerosi diabetica

·         Macroangiopatia diabetica: tendenza a sviluppare più precocemente e più intensamente di fenomeni di aterosclerosi, l'eccesso di glucosio nel sangue favorisce la glicazione (che, a differenza della glicosilazione, è un processo non enzimatico) delle lipoproteine a bassa densità (LDL) che è alla base dell'aterosclerosi;

·         Ulcera diabetica: frequente lo sviluppo di piaghe in prossimità degli arti inferiori dovuto a sfregamenti (es. scarpe troppo strette), per questo il diabetico deve curare moltissimo la propria igiene.

·         Malattia di Dupuytren

·         Sindrome del tunnel carpale

·         Glaucoma

·         Complicanze cardiache: i pazienti diabetici possono, per via dell'elevata glicemia e insulinemia, mostrare aterosclerosi, con manifestazioni molto pericolose che vanno dall'angina pectoris, all'infarto del miocardio. Per ridurre il rischio non è sufficiente controllare i gliceridi.

·         neuropatia diabetica

·         infezioni

·         infezioni dermatologiche

·         infezioni orali

·         malattia parodontale

·         cataratta

·         sindrome ipoglicemica

Microangiopatie

Sono 3 le forme più famose e importanti di complicanza:

·         nefropatia diabetica, affligge il rene. Causa sovente l'insufficienza renale, la malattia di base non si mostra fino a quando si riscontra o l'insufficienza o la sindrome nefrosica.

·         retinopatia diabetica, affligge la retina. Complicanza visiva molto pericolosa, comporta negli adulti la perdita totale della vista, l'esame del fondo oculare è l'unico esame per comprendere il suo manifestarsi che può essere lento o rapido.[23]

·         neuropatia diabetica, affligge il sistema nervoso periferico in diverse forme.

Segni e sintomi

Principali manifestazioni cliniche del diabete

Fra i sintomi e i segni si riscontrano:

·         Iperglicemia

·         Dispepsia

·         Poliuria

·         Polidipsia (secondaria alla poliuria),

·         Polifagia paradossa (il paziente mangia molto ma dimagrisce), spesso il sintomo di esordio è costituito dalla chetoacidosi diabetica, presente soprattutto nella forma di tipo 1;[25]

·         Perdita di peso

·         Nausea

·         Vomito

·         Senso di fatica, irritabilità.

·         Astenia

·         Cefalea

·         Parestesie

·         Ulcere cutanee

·         Necrobiosis lipodica diabeticorum

·         Acantosi nigricans

·         Xerodermia

·         Prurito

·         Xantelasmi e Xantomi

·         Disfunzione erettile

·         Ipogonadismo

Classificazione

La prima classificazione prevedeva una distinzione sulla base dell'età distinguendosi diabete giovanile dal diabete dall'età matura poi nel 1977 Irvine propose una classificazione che riguardava la presenza di anticorpi antiinsulina-pancreatica rivelati o meno durante la diagnosi della malattia, ipotesi che fu presto scartata per vari problemi.[

Altra classificazione che ebbe notevole diffusione in passato fu quella per stadi, che divideva la patologia in 4 fasi:[

·         Diabete potenziale

·         Diabete latente

·         Diabete asintomatico

·         Diabete clinico

Nel 1979 il National Diabetes Data Group propose una classificazione[31] ripresa in seguito dalle più grandi organizzazioni a livello mondiale (nel 1999 l'OMS e la società Europea per lo studio del diabete) con riguardo all'eziologia di stampo immunologico.

Attualmente si divide il diabete mellito in «tipo 1» e «tipo 2».

·         Diabete mellito di tipo 1: caratterizzato dalla distruzione delle cellule beta pancreatiche, (linfociti CD4+ e CD8+ e infiltrazione dei macrofagi nelle isole pancreatiche), comportando solitamente l'associazione alla insulino deficienza.[33] Esistono due sottoforme:

o   Tipo 1A (immunomediato)

o   Tipo 1B (idiopatico), senza che l'eziologia sia nota, colpisce maggiormente giovani africani e asiatici di età inferiore rispetto all'altra forma.[

Riguarda circa il 10% delle persone con diabete e in genere insorge nell'infanzia o nell'adolescenza. Nel diabete tipo 1, il pancreas non produce insulina a causa della distruzione delle cellule β che producono questo ormone: è quindi necessario che essa venga iniettata ogni giorno e per tutta la vita. La velocità di distruzione delle β-cellule è, comunque, piuttosto variabile, per cui l'insorgenza della malattia può avvenire rapidamente in alcune persone, solitamente nei bambini e negli adolescenti, e più lentamente negli adulti (in questi rari casi si parla di una forma particolare, detta LADA: Late Autommune Diabetes in Adults).

La causa del diabete tipo 1 è sconosciuta, ma caratteristica è la presenza nel sangue di anticorpi diretti contro antigeni presenti a livello delle cellule che producono insulina, detti ICA, GAD, IA-2, IA-2β. Questo danno, che il sistema immunitario induce nei confronti delle cellule che producono insulina, potrebbe essere legato a fattori ambientali (tra i quali, sono stati chiamati in causa fattori dietetici) oppure a fattori genetici, individuati in una generica predisposizione a reagire contro fenomeni esterni, tra cui virus e batteri. Quest'ultima ipotesi si basa su studi condotti nei gemelli monozigoti (identici) che hanno permesso di dimostrare che il rischio che entrambi sviluppino diabete tipo 1 è del 30-40%, mentre scende al 5-10% nei fratelli non gemelli e del 2-5% nei figli. Si potrebbe, quindi, trasmettere una “predisposizione alla malattia” attraverso la trasmissione di geni che interessano la risposta immunitaria e che, in corso di una banale risposta del sistema immunitario a comuni agenti infettivi, causano una reazione anche verso le β cellule del pancreas, con la produzione di anticorpi diretti contro di esse (auto-anticorpi). Questa alterata risposta immunitaria causa una progressiva distruzione delle cellule β, per cui l'insulina non può più essere prodotta e si scatena così la malattia diabetica.

·         Diabete mellito di tipo 2: la patogenesi non è immunitaria. È correlato alla presenza di geni in prossimità del sito HLA sul cromosoma 6. È detto anche non chetosico.
Ha basi genetiche più salde della I forma, sebbene la modalità di trasmissione non sia nota. Comprende quasi la totalità dei casi, il 90-95% di tutte le forme

Oltre alle due forme principali esistono altre forme, identificate dall'associazione americana del diabete, definite come secondarie ad altre patologie.

·         Difetti genetici della funzione beta cellulare: Mody

·         Diabete mellito gestazionale (o DMG): nel 7% (media fra i vari studi condotti, arrivando sino al 14%[36]) delle gravidanze capita che la madre sviluppi una condizione di DM, tale evento risulta essere del tutto transitorio e facilmente trattabile tuttavia può causare dei problemi per il neonato[37] che variano da un peso aumentato alla nascita fino alla morte del nascituro, e per la madre (rappresenta un importante fattore di rischio di sviluppare DM, dal 20 al 50% delle donne che hanno sofferto di DMG sviluppano DM di tipo 2 nel corso della vita).

Esercizio fisico

Il diabetes prevention program, (DPP, letteralmente il programma di prevenzione del diabete) ha dimostrato che un modesto esercizio fisico giova soprattutto alla forma DM2 nella maggioranza dei casi[ indicando come un esercizio fisico della durata di 30 minuti circa per 5 giorni alla settimana possano produrre effetti positivi, sia a livello di prevenzione che per quanto riguarda il ritardarsi dei possibili effetti.[  A meno che non sia controindicato per la coesistenza di altre patologie, l'esercizio riduce l'intolleranza al glucosio (migliorando la sensibilità all'insulina) e diminuisce i fattori di rischio cardiovascolari. La diminuzione del peso conseguente all'esercizio svolto è un altro incentivo visto che la riduzione del peso corporeo è un intervento basilare nella terapia del diabete di Tipo 2.  L'effetto positivo lo si riscontra in entrambi i sessi e a qualunque età. Contrariamente a quanto si può pensare capita che durante lo sforzo fisico la glicemia aumenti. Ciò che accade è che durante l'attività ormoni come l'adrenalina e il glucagone vengono prodotti causando perciò un aumento della glicemia. Prima e/o dopo l'attività sportiva potrebbe essere opportuno diminuire l'insulina in quanto lo sforzo fisico aiuta la funzione dell'insulina, si calcola infatti che sotto sforzo l'azione dell'insulina sia potenziata del 20/30%. Basandosi sulle indicazioni del proprio medico curante ed eventualmente sui riscontri glicemici è quindi necessario apportare i dovuti cambiamenti alla terapia insulinica tenendo conto di tali informazioni.
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Diabetologa ed Endocrinologa Dott.ssa Alice Cadirni, medico chirurgo specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio. Cura del diabete, tiroide e delle patologie connesse

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